Disney og Pixars "Innsiden ut 2" går tilbake til sinnet til den ferske tenåringen Riley idet hovedkvarteret plutselig gjennomgår en riving for å gi plass til noe uventet: nye følelser! Glede, Sorg, Sinne og Avsky, som lenge har drevet en vellykket virksomhet, er usikre på hva de skal føle når Angst dukker opp. Og hun er visst ikke alene. Hun har tatt med seg Forlegenhet, Misunnelse og Ennui.
Rory og Cobby er umake partnere, en desperat far og en straffedømt, kastet sammen for et ran. Når det går galt, slår de seg sammen med en ny partner – Rorys terapeut – for å unnslippe politiet, trege byråkrater og en hevngjerrig forbryterkonge.
I nær framtid har et "megalotteri" blitt opprettet - haken er: drep vinneren før solnedgang for å få lovlig tilgang ti deres multimilliondollar-jackpot. Når Katie Kim uforvarende kommer i besittelse av vinnerloddet slår hun seg motvillig sammen med amatør-lotteribeskyttelsesagent Noel Cassidy som må få henne til solnedgang i bytte for en del av premien.
Scarlett Johansson og Channing Tatum spiller hovedrollene som en PR-guru fra 1960-tallet og en pedantisk oppskytningsleder som går sammen om et oppdrag, satt i bakgrunnen av NASAs historiske månelanding.